Auch in der dritten Staffel gilt es wieder viele hochspannende Verbrechen aufzuklären: Die ausgeweidete Leiche einer jungen Frau wird auf dem Sportplatz einer Universität gefunden. Bei ihr werden Bissspuren gefunden, der Täter muss offensichtlich Teile von ihr gegessen haben. Kurz darauf wird das CSI-Team wird in ein Varieté-Theater gerufen: Ein Magier namens Zephyr hat eine Zuschauerin verschwinden lassen, mit der Absicht, sie wenig später wieder auf ihrem Sitzplatz auftauchen zu lassen. Doch der Trick ist misslungen, die Frau bleibt verschwunden.
Und dann ist da noch der Fall eines Serienkillers, der auf Grund von Catherine Willows (Marg Helgenberger) Ermittlungen vor 15 Jahren zum Tode verurteilt wurde. Weil nun jedoch mit Hilfe der DNS-Analyse neue Beweise gefunden worden sind, wird die Hinrichtung aufgeschoben und der Fall wieder aufgerollt. Catherine bemüht sich nach bestem Gewissen, ohne Vorurteile neue Beweise zu sammeln. In Anbetracht der Tatsache, dass sie dann zugeben müsste, sich damals geirrt zu haben, fällt ihr das allerdings nicht leicht.