Bolivien, einige Jahre in der Zukunft. Das wunderschöne südamerikanische Land ist zum größten Kokainproduzenten der Welt geworden. Der Einfluss des berüchtigten Santa-Blanca-Kartells hat das Land in einen Drogenstaat verwandelt, in dem Gesetzlosigkeit, Angst und Gewalt herrschen. Das Kartell ist zu einer gewaltiger Instanz innerhalb der Unterwelt aufgestiegen und stellt eine globale Bedrohung dar.
Ein offener Krieg ist keine Lösung. Eine heimliche und tödliche Vorgehensweise ist der einzige Weg, um dieses Übel an der Wurzel zu packen. Ghost, eine legendäre US-amerikanische Elite-Spezialeinheit, wird hinter die feindlichen Linien geschickt, um für Chaos zu sorgen und die Allianz zwischen Kartell und korrupter Regierung zu destabilisieren und zu brechen.
Im Kampf gegen einen allmächtigen Gegner in einer gewaltigen Umwelt müssen die Ghosts wichtige moralische Entscheidungen treffen und brutale Kämpfe austragen, um seine bisher gewagteste und gefährlichste Mission abzuschließen.