Als eine Mischung aus Action und Survival Horror verspricht Resident Evil™ 6 die dramatische Horrorspielerfahrung des Jahres 2012 zu werden. Den beliebten Serienhelden Leon S. Kennedy und Chris Redfield stehen neue Charaktere wie etwa Jake Muller zur Seite, um sich einer globalen Bedrohung des Bioterrorismus zu stellen. Resident Evil™ 6 beinhaltet drei grundverschiedene und dennoch miteinander verwobene Story-Stränge – jeder mit seinem eigenen Protagonisten-Paar, das entweder solo oder gemeinsam im Koop sowohl offline als auch online spielbar ist. Leon S. Kennedy steht die Agentin der US-Regierung Helena Harper zur Seite, während Chris Redfield gemeinsam mit seinem BSAA-Partner Piers Nivans den Kampf gegen den Bioterrorismus aufnimmt. Schließlich setzt sich Jake Muller – Auftragssöldner und Sohn des berühmten Albert Wesker – Seite an Seite mit Sherry Birking zur Wehr, der Tochter der früheren Umbrella-Wissenschaftler Annette und William. Alle sechs müssen sich einem neuen Horror stellen: dem höchst infektiösen C-Virus, das auf eine unvorbereitete Welt entlassen wurde und neue tödliche Transformationen nach sich zieht. Als Schauplätze dienen dabei Nordamerika, der kriegsgebeutelte osteuropäische Staat Edonia sowie die chinesische Stadt Lanshiang.